研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变引起的遗传性疾病，如LDLR基因的变异。患者自出生起便暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，导致早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险显著增加。然而，仅依赖LDL-C水平来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体却存在一定困难。此外，FH的临床诊断需依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但现今遗传检测的普及率较低，且DLCNS在部分患者（如LDL-C在190-220mg/dL的情况下）存在漏诊的风险。因此，迫切需要一种更为高效的辅助诊断生物标志物。

FH患者分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），数据来源于意大利、俄罗斯等国的脂质门诊。对照组包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学在标志物筛选中的关键作用

在264种蛋白中迅速锁定FGF-5，其NPX值在FH患者中呈现出超过2倍的差异（log2FC1，P<0.001），并且ROC曲线的AUC值达到了0.99。对机器学习模型的验证中，Olink数据被用于XGBoost算法的输入，确认FGF-5作为首要预测因子（重要性评分最高），并排除了其他蛋白的干扰（如BMP-6和CASP-8）。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

亮点结果

在对比genFH组与对照组中，FGF-5在FH患者中的水平显著升高，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）接近对照组的2倍（log2倍数变化1，P<0.001）。ROC曲线的下面积（AUC）高达0.999（95% CI: 0.989-1.000），特异性与敏感性几乎完美，而在独立验证队列（俄罗斯）的结果也显示一致（AUC=1.000）。此外，FGF-5在匹配LDL-C的genFH与HC比较中仍显著区分（AUC=0.969）。

机器学习模型还检测到了其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中均表现出一致的显著性。

生物学意义与机制探讨

FGF-5在调控细胞增殖和分化方面发挥着重要作用，它与FGFR受体结合后可激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者的白细胞端粒缩短及心血管重塑密切相关。在临床应用上，该方法可以补充DLCNS的不足，FGF-5可用于识别LDL-C水平中等升高但DLCNS评分较低的FH患者。在资源有限的地区，FGF-5检测还可以作为遗传检测的替代方案，成为FH筛查的一线工具。

结论

本研究通过Olink血浆蛋白组学与机器学习方法，发现FGF-5是一种具有前景的FH诊断生物标志物。FGF-5能有效区分FH患者（包括基因证实及临床诊断的病例）与HC个体，为FH的早期诊断和管理提供了新的思路。未来需要进一步的研究来验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提升诊断效能；探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制；推动FGF-5检测的临床转化，弥补遗传检测的不足。然而，本研究也存在一些局限性，例如样本量较小及研究人群主要集中在高加索人群，未来仍需在更大规模的队列中验证FGF-5的作用机制。

人生就是博-尊龙凯时将继续关注这一领域的最新进展，期望为家族性高胆固醇血症的患者带来更好的治疗与管理方案。